刊載《台北榮總學訊》2014年09月號
衛生福利部國民健康署 遺傳疾病諮詢服務窗口
在兒童遺傳及新陳代謝科實習時，對於眾多先天性代謝疾病(inborn errors of metabolism)，如：苯丙酮尿症(phenylketonuria, PKU)、半乳糖血症(galactosemia, GAL)，以及楓糖尿病(maple syrup urine disease, MSUD)等的病生理機轉、臨床表現與治療等的記憶，總是令人感到措手不及。然而，這些先天性代謝疾病的研究與新生兒篩檢政策的成果，背後不知有多少科學家與公共衛生人士的投入，這段充滿血與淚的歷史我曾經從學識豐富老師的口中得知，令人非常感動。牛頓曾說：「站在巨人的肩膀上，讓我得以看得更遠」，身為醫療科技受益者的我們，在繼承與運用醫學知識之時，若能稍微了解這些知識的歷史，應該更能體會前人種樹、後人乘涼的道理，並且在進行研究時更了解自己所肩負的社會責任。
新生兒篩檢讓一些先天性代謝疾病被早期發現，並且得以早期治療，這個概念已是眾所皆知，但它卻是在近50年才開始發展。苯丙酮尿症是第一個開始的新生兒篩檢項目，它的篩檢試驗是在1961年由美國的微生物學家羅伯特‧格思里(Robert Guthrie, 1916-1995)所發明，而篩檢政策也由美國州際間拓展到世界各國，台灣則是一直到1984年才開始推動新生兒篩檢，推行至今已有11項先天性代謝疾病的篩檢，而且幾乎所有的新生兒都會接受篩檢。
苯丙酮尿症篩檢- the Guthrie test的發明
苯丙酮尿症是由於先天性代謝缺陷，讓一種生長和發育所必須的胺基酸phenylalanine無法被代謝，之後會導致嚴重的認知功能障礙。治療必須在不可逆的神經損傷發生以前開始，即在嬰兒早期就給予低phenylalanine的飲食。雖然在1950年代就已經有一種苯丙酮尿症的檢測方法- ferric chloride urine test(三氯化鐵尿液檢測)，但是此試驗的結果通常要等到新生兒6-8周才會準確，而因此錯失治療的黃金時機。
微生物學家羅伯特‧格思里和技師Ada Susi在1960年發明了更敏感，而且更好操作的檢測方法- 細菌抑制試驗(bacterial inhibition assay)。只要以濾紙採集新生兒的腳跟血液，放在有phenylalanine拮抗劑的Bacillus subtilis洋菜膠培養皿中，血中過高的phenylalanine會克服拮抗劑的抑制，讓細菌生長，而此試驗又被稱為Guthrie test。這種以特殊設計的濾紙採集新生兒全血與抑制細菌的試驗更在之後拓展到半乳糖血症與楓糖尿病的篩檢。
格思里早期的研究領域是在抗生素敏感性的細菌抑制試驗，1947年他的兒子John出生，被發現有智能障礙，於是他開始轉移注意力到智能障礙的成因與預防的方法，不過他兒子的病因始終沒有被診斷出來。在1958年，他15個月大的外甥女被診斷患有苯丙酮尿症，而當時也有研究發現早期給予低phenylalanine的飲食可以成功預防智能障礙，唯獨舊的檢測方法無法在新生兒早期確診，於是他開始投入苯丙酮尿症篩檢方法的研發。
Guthrie test
當時，美國逐漸重視智能障礙的議題，病童的家長們團結起來推動疾病原因和治療的研究，而John F. Kennedy總統也有一個認知功能障礙的妹妹，他曾說：「Mental retardation ranks with mental health as a major health, social and economic problem in this country. It strikes our most precious asset, our children」，於是他決心將智能障礙的預防列為國家研究的重點(1963年2月5日簽署Maternal and Child Health and Mental Retardation Planning)。
專利申請的爭議
適逢Lofenalac(一種低phenylalanine的嬰兒奶粉配方)的上市，Guthrie test的發明無異是開啟了智能障礙可以被成功治療的希望，因此被快速啟用。麻州在1963年更將之列為新生兒的必要篩檢項目，而其他州也隨即跟進。但是Guthrie test的專利與商業執照申請的過程中卻發生一件鮮為人知的歷史爭議，並且開啟當今生物醫學與商業化的辯論。
Guthrie test發明後，1961年美國兒童局即將展開田野測試(field test)，需要快速生產試劑來篩檢超過40萬名的嬰兒。格思里在諮詢the National Association for Retarded Children (NARC)後，決定將此試劑商業化生產，因為他認為如此會是最有效率的生產方式。格思里較中意由銷售舊苯丙酮尿症試驗的公司Ames Company來進行生產，而Ames表示若要檢視網誌由他們生產試劑，Guthrie test必須要先通過專利申請。於是，1962年格思里完成專利申請，並且簽署讓Ames獨家銷售的同意書，但是政府並沒有參與此合約的簽署。合約的規定中，格思里將不會收取專利特許權的使用費(royalties)，而且銷售的淨收益5%會分給NARC 研究基金、the Association for Aid of Crippled Children，以及the University of Buffalo Foundation。當時的合約中並沒有明定銷售價格，而這個省略卻讓格思里日後懊悔不已。
當Ames開始生產試劑時，發現無法達到所需的數量，格思里因此透過美國兒童局的資助，租房子來自行生產與組裝500份試劑，而每份試劑的成本約6美元。然而，當格思里在1963年6月造訪Ames公司時，卻發現它打算以262美元作為試劑的售價。Guthrie在震驚之餘向公司高層申訴，但是卻無效。他便通知美國兒童局，而當局建議不要給Ames獨家銷售權，因為昂貴的售價將造成大筆的公共支出。由於Guthrie test的研發資助大部分是來自於Public Health Service(PHS)與美國兒童局，基於這筆聯邦支出，衛生部長裁定此項發明屬於美國政府，並且強制廢止獨家銷售的決議。
私人公司想在公共衛生政策上大發利市的意圖，想必是令大多數的人所不齒，而其中的爭議更在於以聯邦(納稅人的錢)資助的研究成果圖利私人。這個事件引起小企業專責委員會的壟斷小組委員會主席，參議員Russell B. Long的注意，他在1965年5月的小組委員公聽會上譴責格思里，竟然將聯邦資助的研究成果申請私人專利，並且授權商業壟斷，尤其是在生物醫學的研究領域，如此行為將對子孫的健康產生負面影響，因此該是時候停止這種不人道且邪惡的行為。
格思里發現簽署授權同意書是個嚴重的錯誤，並且為此感到相當的自責。他也覺得政府在促進大眾健康應該扮演更重要的角色，如此才能健全他對全面篩檢的承諾，他並且聲明自己未曾想從Guthrie test的商業化中獲取個人利益。
1965年5月，Geoffrey Edsall代表國家衛生研究院(NIH)出席國會作證，認為授予國衛院資助的研究成果獨家專利權是種有違公共政策和利益的作法，他覺得這也是大多數人(包括科學家、醫療人員與教育家等)的想法。事實上在1960年代並沒有從公共資助的研究成果中獲得私利的道德共識，而經過此事件之後才有相關的規範陸續制定。反觀現今，大學與產業界合作的授權專利已經很常見，而且特別是在藥物與化學物質的研發。
美國拜杜法案(Bayh-Dole Act)的逆襲
雖然將聯邦資助的研究成果商業化，在Guthrie test的案例中被否定，但是在1970年代又興起另一波辯論。那個時代背景是石油危機與美國產業緊縮，面對日本競爭的崛起，科學研究成果被期待能夠促進經濟發展。參議員Birch Bayh反而在壟斷小組委員會中為Ames公司辯護，最後更在1980年與Robert Dole促成立法，允許小企業能夠與大學機構合作，將聯邦資助的研究成果商業化，此法被稱為拜杜法案(Bayh-Dole Act)(註)。很快地這個法案的概念被傳播到世界各國，而積極地將大學研究成果商業化更成為大家的標竿，專利申請被認為是將知識轉換成產品最有效率的方法，如此不僅能產生新的收入來源，以補償產品研發的支出，更可以鼓勵科學家們從事研究。
從Guthrie test的故事中，我們不僅看到生醫研究成果可以為人類健康帶來劃時代的改變，也看到產學合作關係變調的可能。後續的拜杜法案更讓我們反思臨床醫師與研究者在獲得官方資助研究的成果時，專利申請所潛藏的商業利益與社會責任的衝突。專利雖然是種對於大學、科學家與商人的誘因，但也帶有一些風險，包括商業化的高價格將限制人們對救命科技的使用、減少科學數據的分享、顯著地將研究的重心從基礎轉移到應用層面，以及醫師與病人之間的利益衝突等。在為大眾健康謀取最大利益的前提下，勢必要再檢討拜杜法一類的法案，好讓社會大眾都能受惠於官方資助的生物醫學研究成果。
註：美國拜杜法案(Bayh-Dole Act)：國會希望藉由法案的推動來鼓勵各界運用
和商業化由聯邦資助的研究成果，促成企業和包括大學相關的研究單位合作，保證小企業和非營利組織的發明可以獲得自由競爭，以避免不必要的研究，並加速美國企業的發明商業化，讓更多人可以接觸到這些產品，也保證讓美國政府可以從聯邦資助的研究中得到充分的權利，不僅保護大眾免於一些不合理新發明的危害，也可以降低執行此政策的行政支出。
參考資料：
1. Diane BP, Rachel AA. Patenting the PKU Test- Federally Funded Research and Intellectual
Property. N Engl J Med 2013;369;9
2. Howard M. Patents, Profits, and the American People- The Bayh-Dole Act of 1980. N Engl J
Med 2013;369;9
3. Yang, Chih-Chieh, Reflection of the theory and experience of Bayh-Dole Act
4. 健康照護促進中心, 研究倫理教學手冊, 第五章- 利益衝突
延伸閱讀： 《憶起刺蝟少年時 一位法布瑞氏症病人的告白》
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